摘要：在藥品全生命周期的研發(fā)、非臨床試驗、臨床試驗、商業(yè)化生產(chǎn)階段，都需要進行質(zhì)量管理。一個好的質(zhì)量管理體系，不僅能夠保證每一批產(chǎn)品的質(zhì)量，更能夠保證項目的順利進行。

研發(fā)過程的質(zhì)量管理是為研發(fā)項目順利通過申報服務(wù)的，結(jié)合法規(guī)要求和企業(yè)特點在保障研發(fā)效率的同時管控藥品研發(fā)過程的質(zhì)量合規(guī)性，因在藥品研發(fā)過程存在很多的不確定性，研發(fā)質(zhì)量管理體系的提升是一個逐漸完善和提高的過程，研發(fā)過程質(zhì)量管理體系建立是隨著研發(fā)過程對于產(chǎn)品的質(zhì)量理解加深，在符合申報國相應(yīng)法規(guī)要求的前提下采用質(zhì)量風(fēng)險管理的策略而建立和不斷完善的，所以在藥品研發(fā)的不同階段，質(zhì)量管理應(yīng)采用不同的管理策略。根據(jù)申報國對應(yīng)的注冊、GMP法規(guī)和質(zhì)量風(fēng)險的管控，研發(fā)質(zhì)量管理體系可分為三個階段：

1

注冊申報前藥物研發(fā)和篩選階段

各國法規(guī)對于這個階段沒有明確的法律法規(guī)條款，這個階段的質(zhì)量管理原則主要是根據(jù)ICH對于CTD注冊管理相關(guān)要求而進行良好的文件管理規(guī)范要求，ICH是以美國、日本和歐盟的三方政府藥品管理部門和三方制藥企業(yè)協(xié)會為六大主體主要成員：

• 歐盟藥事管理局（EMA）

• 歐洲醫(yī)藥工業(yè)協(xié)會（EFPIA）

• 日本厚生勞動?。∕HLW）

• 日本藥品生產(chǎn)協(xié)會（JPMA）

• 美國食品藥品管理局（FDA）

• 美國藥品研究生產(chǎn)協(xié)會（PhRMA）

良好的文件管理規(guī)范的基本原則是文件內(nèi)容真實、記錄工整；CTD的各項規(guī)范也正是體現(xiàn)這個基本原則，這個階段的質(zhì)量管理重點就是在于相應(yīng)研發(fā)試驗記錄和分析記錄的完整性、真實性、一致性；另外在此階段對于物料也應(yīng)進行相應(yīng)的管理，研發(fā)所用的物料盡量選擇符合申報國要求的有藥品注冊文號或者DMF號，這個階段對于公司的組織架構(gòu)設(shè)置、關(guān)鍵質(zhì)量體系人員的素質(zhì)沒有硬性要求。對于質(zhì)量體系的搭建可以參考《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》中的相關(guān)要求進行建立。

2

一、二期臨床樣品制備過程中的質(zhì)量管理

參照藥品申報國的相應(yīng)法規(guī)要求不能全部照搬上市產(chǎn)品的法規(guī)條款，應(yīng)采用風(fēng)險評估進行GMP-Like模式下相應(yīng)質(zhì)量的管理，特別指出如生產(chǎn)的藥品用于歐洲臨床，在臨床前需要通過歐洲QP檢查，臨床樣品用于人體的前提是：只有通過歐洲QP檢查并且每一批臨床樣品經(jīng)過歐洲QP放行后才能用于臨床；美國不需要進行相應(yīng)的QP檢查，只需要說明臨床樣品的生產(chǎn)是在GMP條件下進行的就可以，但是在美國申報臨床需要有一家美國當(dāng)?shù)氐拇砉具M行相應(yīng)的申報工作，基于上述情況臨床一、二期樣品質(zhì)量體系的建立可以參照的法規(guī)如下：

• FDA-Ⅰ期臨床試驗用樣品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

• 中國GMP及相關(guān)附錄

• 歐盟GMP及相關(guān)目錄

• WHO GMP及相關(guān)目錄

• ICH等相關(guān)法規(guī)

在這個階段所做的臨床樣品是用于人體試驗，質(zhì)量管理的立足點在于考慮產(chǎn)品的安全和有效性。無菌制劑應(yīng)特別關(guān)注生產(chǎn)過程中無菌控制。這個階段隨著研發(fā)團隊對產(chǎn)品工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的理解加深，對于研發(fā)產(chǎn)品的CQA理解也逐漸明確，對于影響研發(fā)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的CPP也逐漸確定，進而對設(shè)備設(shè)施應(yīng)進行相關(guān)驗證和確認(rèn)的管理，為了防止污染和交叉污染，研究樣品和臨床樣品共線生產(chǎn)時應(yīng)重點把控產(chǎn)品的清潔確認(rèn)，臨床一二期臨床樣品制備這個階段可能會存在毒理數(shù)據(jù)尚未獲得，產(chǎn)品清潔的方法和分析方法還在摸索開發(fā)中，具體清潔可接受的標(biāo)準(zhǔn)并不明確的情況，此時清潔確認(rèn)的評估更多的查閱相關(guān)毒理文獻(xiàn)初步確定一個可接受的標(biāo)準(zhǔn)，進行相應(yīng)的數(shù)據(jù)積累，等到毒理數(shù)據(jù)后再進行評估共線生產(chǎn)的臨床樣品安全性。

臨床一二期臨床樣品制備這個階段更注重的是在于研究產(chǎn)品的工藝、產(chǎn)品的清潔方法和產(chǎn)品檢驗和清潔確認(rèn)的分析方法開發(fā)和完善。這個階段對于人員的培訓(xùn)、相應(yīng)操作規(guī)程制定和培訓(xùn)考核、記錄填寫規(guī)范性進行相應(yīng)管理，質(zhì)量體系文件逐漸形成質(zhì)量手冊、工廠主文件、驗證主計劃、內(nèi)審、偏差、變更、風(fēng)險評估、供應(yīng)商管理、培訓(xùn)管理、倉儲管理、技術(shù)轉(zhuǎn)移、公用工程管理、生產(chǎn)過程質(zhì)量管理、分析實驗室管理、物料管理等質(zhì)量模塊；其中工藝研究和技術(shù)轉(zhuǎn)移是質(zhì)量模塊管理的重點。

3

三期臨床樣品制備過程中的質(zhì)量管理

三期臨床樣品的生產(chǎn)最好應(yīng)是在商業(yè)化的生產(chǎn)線上生產(chǎn)，這樣能夠減少后期由于工藝轉(zhuǎn)移后需要進行的再確認(rèn)產(chǎn)品不同生產(chǎn)線產(chǎn)品質(zhì)量一致性再確認(rèn)工作，也避免假如出現(xiàn)不一致而需要進行二次臨床或者橋接試驗，從而能夠提高項目申報的進度，在三期臨床樣品生產(chǎn)階段質(zhì)量管理體系的要求基本上和上市產(chǎn)品的要求一致，所以三期臨床樣品制備期間一定要考慮交叉污染的情況，所以在清潔驗證方面的要求會比一二期臨床的生產(chǎn)要求更高，在此階段在工藝驗證方面的質(zhì)量管理要求低于上市商業(yè)化產(chǎn)品的要求，可以在申報商業(yè)化生產(chǎn)前逐漸完善。

總結(jié)：研發(fā)質(zhì)量管理只是研發(fā)項目管理中的一部分或者說其中的一個環(huán)節(jié)，質(zhì)量體系的搭建基礎(chǔ)是關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量、控制質(zhì)量成本、符合法規(guī)要求。研發(fā)質(zhì)量體系最終目的是為了保障項目順利通過注冊申報和商業(yè)化生產(chǎn)申報。