在蛋白質(zhì)藥物開發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)、使用過程中，蛋白的聚集被認(rèn)為是一個(gè)主要的挑戰(zhàn)。在整個(gè)的蛋白藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中均可能發(fā)生蛋白質(zhì)聚集，如細(xì)胞培養(yǎng)、蛋白純化、成品灌裝和存儲(chǔ)；此外在病人使用時(shí)也可能會(huì)出現(xiàn)蛋白質(zhì)聚集。蛋白質(zhì)聚集可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和活性有顯著的負(fù)面影響。盡管一些蛋白質(zhì)的聚集物可以通過可逆解離維持其體內(nèi)活性，但通常蛋白質(zhì)聚體會(huì)降低或沒有生物活性，并且會(huì)產(chǎn)生免疫原性，最終導(dǎo)致藥物無效。

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聚體產(chǎn)生路徑

聚體(Aggregate)通常由抗體分子間通過共價(jià)鍵或氫鍵等分子間作用力形成的聚合物，是由兩個(gè)或多個(gè)蛋白組成的復(fù)合物，其形成過程十分復(fù)雜。蛋白聚體可以通過不同角度分成不同類型。

1）化學(xué)鍵類型：非共價(jià)聚體（化學(xué)鍵為弱力，如氫鍵）和共價(jià)聚體（主要是通過二硫鍵相互結(jié)合的聚體）；

2）是否可逆：可逆聚體和不可逆聚體；

3）聚體大?。盒〉目扇苄跃垠w（低聚物），如二聚體、三聚體、四聚體，聚體直徑一般為幾十納米到幾百納米；亞可見的不溶性微粒，聚體直徑一般為幾百納米到50μm；可見異物，聚體直徑一般50μm以上。

1.1?低聚物形成

蛋白質(zhì)是帶電的兩親性物質(zhì)，許多蛋白質(zhì)已經(jīng)被證明可以形成可逆的低聚體。蛋白質(zhì)相互作用的多樣性使得蛋白質(zhì)聚集形成機(jī)制復(fù)雜化，蛋白質(zhì)自然形成低聚物主要的作用力有靜電相互作用、疏水相互作用、氫鍵、范德華力；蛋白質(zhì)聚集的主要驅(qū)動(dòng)力取決于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、溶液組成和所處的環(huán)境。

1.2 聚體的增長(zhǎng)

最初的低聚物都可以通過多種機(jī)制生長(zhǎng)成更大的聚合體，總體生長(zhǎng)通常在時(shí)間上呈非線性。蛋白質(zhì)聚合生長(zhǎng)的相對(duì)速率主要取決于蛋白膠體穩(wěn)定性、構(gòu)象穩(wěn)定性和蛋白之間相互作用。隨著蛋白質(zhì)聚集體體積的增大，它們最終可能變成不溶的、形態(tài)不同的微粒，下圖展示了聚體形成的過程。

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影響聚體形成的因素

2.1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)的一級(jí)序列和疏水氨基酸的相對(duì)數(shù)量及排列會(huì)對(duì)聚體含量有很大的影響。疏水性氨基酸容易形成易聚集區(qū)域。然而蛋白質(zhì)的聚集趨勢(shì)不僅受易于聚集的肽序列控制，還受序列寡肽的兩親性（amphiphilic）比例影響。在特定位置引入一個(gè)或多個(gè)不同疏水氨基酸可以顯著增加蛋白質(zhì)的聚集形成速率。

蛋白質(zhì)糖基化對(duì)許多蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性非常重要?？贵w中CH2結(jié)構(gòu)域的糖基化可以穩(wěn)定CH2結(jié)構(gòu)域和整個(gè)抗體分子。抗體的去糖基化可能會(huì)擾亂CH2結(jié)構(gòu)域的三級(jí)結(jié)構(gòu)，并使Fab和Fc區(qū)域不穩(wěn)定，從而加速熱誘導(dǎo)的聚集。甚至蛋白質(zhì)中糖型結(jié)構(gòu)也可以通過影響構(gòu)象穩(wěn)定性來改變蛋白質(zhì)的聚集傾向。

蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)可能在控制其聚集傾向方面發(fā)揮作用，在有游離二硫鍵蛋白質(zhì)中，二級(jí)結(jié)構(gòu)可以影響二硫鍵交換的速率，從而影響聚集產(chǎn)生的速率。

2.2 化學(xué)降解

在整個(gè)蛋白藥物的開發(fā)、生產(chǎn)和保存過程中蛋白質(zhì)會(huì)經(jīng)歷多種化學(xué)降解途徑。雖然許多降解途徑不會(huì)引起可檢測(cè)的三級(jí)結(jié)構(gòu)變化，如氧化、脫酰胺，但化學(xué)降解可能會(huì)改變蛋白質(zhì)構(gòu)象和/或膠體穩(wěn)定性，從而改變蛋白質(zhì)的聚集趨勢(shì)。

蛋白質(zhì)氧化后的聚集增強(qiáng)至少可歸因于以下影響：（1）表面疏水性增強(qiáng)（2）促進(jìn)聚集-聚集相互作用（3）降低蛋白質(zhì)的構(gòu)象穩(wěn)定性。

脫酰胺后蛋白質(zhì)聚集的增強(qiáng)可能是由于蛋白質(zhì)的去穩(wěn)定性作用和/或蛋白-蛋白相互作用的增強(qiáng)。另一方面，通過脫酰胺作用引入的負(fù)電荷可能會(huì)潛在地改變整體蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)靜電相互作用，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集增加。

近幾年，在生物藥中抗體偶連藥物（ADC）也越來越多。與抗體相比，ADC的穩(wěn)定性一般比抗體本身更差。這是因?yàn)榕歼B的（疏水性）藥物分子會(huì)提高的抗體表面疏水性，小分子藥物與抗體比(DAR)的增加會(huì)逐步增加聚集傾向。

2.3 溫度

溫度通過影響蛋白質(zhì)溶液的多種特性來影響蛋白質(zhì)聚集，包括蛋白質(zhì)擴(kuò)散速度、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、構(gòu)象穩(wěn)定性和化學(xué)降解。溫度的升高使化學(xué)反應(yīng)加速，如氧化和脫酰胺反應(yīng)水平就會(huì)更高。溫度升高會(huì)加速蛋白分子之間的相互碰撞速度，從而也更容易產(chǎn)生聚體。當(dāng)溫度高到一定程度，蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)就會(huì)打開，從而使疏水基團(tuán)暴露，進(jìn)而產(chǎn)生聚體。

2.4 溶液

蛋白穩(wěn)定性（構(gòu)象穩(wěn)定性和膠體穩(wěn)定性）與蛋白所處的溶液有很強(qiáng)的相關(guān)性，其中最重要的條件為溶液的pH，它可以同時(shí)影響構(gòu)象穩(wěn)定性和膠體穩(wěn)定性，此外還會(huì)影響蛋白質(zhì)化學(xué)降解速度和方向，最典型的就是脫酰胺反應(yīng)；改變?nèi)芤旱膒H可以改變蛋白的天然結(jié)構(gòu)和蛋白與蛋白之間的相互作用。

另一個(gè)影響蛋白質(zhì)聚集的重要溶液條件是離子強(qiáng)度。離子強(qiáng)度可能通過影響構(gòu)象穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的性質(zhì)和程度來影響蛋白質(zhì)聚集程度。此外，離子強(qiáng)度的影響程度通常取決于溶液的pH值。陽離子和陰離子鹽都可以與蛋白質(zhì)分子相互作用，以特異性結(jié)合或非特異性屏蔽調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)聚集，它們的相對(duì)影響可能不遵循h(huán)offmeister series。

此外，在制劑中添加其他輔料可以減少聚體的形成，如精氨酸、蔗糖、海藻糖、山梨醇等多元醇類物質(zhì)以及表面活性劑；但是一些公認(rèn)的蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑在某些條件下實(shí)際上可以促進(jìn)蛋白質(zhì)聚集。研究發(fā)現(xiàn)，在攪拌條件下蔗糖或海藻糖等糖可促進(jìn)多種蛋白質(zhì)的聚集。有人提出，高濃度的海藻糖(> 500 mM)可能在蛋白質(zhì)表面形成簇并競(jìng)爭(zhēng)水分子，促進(jìn)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。表面活性劑，如聚山梨酯，被證明可以減少蛋白質(zhì)在振搖和凍融過程中聚集或顆粒形成。但聚山梨酯中的一些雜質(zhì)會(huì)增加聚體的產(chǎn)生，如不溶性脂肪酸，過氧化物，聚氧乙烯脂肪酸酯（POE），脂肪酸脂，醛。

2.5 蛋白濃度

蛋白分子在溶液中做不規(guī)則的布朗運(yùn)動(dòng)，隨著蛋白濃度的增加，蛋白分子之間的相互作用也會(huì)增強(qiáng)，相互碰撞幾率也會(huì)增加，這會(huì)導(dǎo)致聚體增加。

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聚體分析方法

生物制藥工業(yè)中可用于檢測(cè)、表征、定量和監(jiān)測(cè)生物制藥蛋白產(chǎn)品中聚體的分析方法數(shù)量在不斷的增加。下圖列出了用于檢測(cè)聚體的最常用方法，每種方法都有自身的局限性，需要結(jié)合聚體的特性選擇合適的方法進(jìn)行檢測(cè)。

分子排阻液相色譜法（SEC-HPLC）是對(duì)二聚體、多聚體、碎片等蛋白質(zhì)雜質(zhì)使用最廣泛的分析方法。該方法具有較高的靈敏度、精密度、分離度、準(zhǔn)確性，并且可以進(jìn)行高通量測(cè)試。但是作為色譜方法，在檢測(cè)過程也可能導(dǎo)致聚集，如在樣品制備過程中，濃度較高時(shí)需要稀釋，如果稀釋液不合適，稀釋過程會(huì)產(chǎn)生聚體。同時(shí)SEC-HPLC對(duì)碎片的分離能力較差，得到的碎片結(jié)果有一定誤差。同時(shí)還要考慮蛋白在流動(dòng)相和色譜柱的穩(wěn)定性，它的結(jié)果是否代表藥品中真實(shí)存在的聚集體；另外由于每種方法的局限性，可能需要其他方法進(jìn)行交叉驗(yàn)證。

SEC-HPLC結(jié)果常常用分析型超速離心（AUC））進(jìn)行確認(rèn)。分析型超速離心技術(shù)的分析方法主要有沉降速率（Sedimentation Velocity）和沉降平衡（Sedimentation Equilibrium）兩種。沉降速率是一項(xiàng)流體動(dòng)力學(xué)技術(shù)。沉降速率實(shí)驗(yàn)中，樣品被高速旋轉(zhuǎn)，溶質(zhì)分子向樣品池底部移動(dòng)，通過記錄的數(shù)據(jù)來測(cè)定溶質(zhì)分子運(yùn)動(dòng)的速率。運(yùn)動(dòng)速率用沉降系數(shù)表示，它取決于分子量、分子形狀或構(gòu)象。對(duì)于不同組分的樣品，根據(jù)不同的沉降系數(shù)檢測(cè)每個(gè)組分。沉降平衡是一項(xiàng)熱力學(xué)技術(shù)。沉降平衡試驗(yàn)在較低的轉(zhuǎn)速下進(jìn)行，當(dāng)沉降作用與擴(kuò)散作用達(dá)到平衡時(shí)測(cè)定分子平衡濃度的分布。在平衡狀態(tài)下，濃度的分布只決定于質(zhì)量而與分子的形狀無關(guān)。離心開始時(shí)，分子顆粒發(fā)生沉降，一段時(shí)間以后，沉降的結(jié)果造成了濃度梯度，因而產(chǎn)生了蛋白質(zhì)分子反向擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，當(dāng)反向擴(kuò)散與離心沉降達(dá)到平衡時(shí)，濃度分布固定不變。掃描得到沉降數(shù)據(jù)后，通過后續(xù)軟件分析可得到樣品表征結(jié)果，目前普遍應(yīng)用SEDFIT/SEDPHAT分析軟件，根據(jù)分析結(jié)果可精準(zhǔn)檢測(cè)生物大分子聚集狀態(tài)以及聚集體準(zhǔn)確百分比含量。但AUC也有自身的缺陷，該設(shè)備價(jià)格昂貴，設(shè)備的使用維護(hù)需要專業(yè)技術(shù)，另外每次檢測(cè)樣品耗時(shí)較長(zhǎng)，不合適大批量檢測(cè)。

在用于聚體表征的方法中，場(chǎng)流分離是另一種分離技術(shù)，該技術(shù)垂直于樣品流施加一個(gè)力場(chǎng)，使不同大小和分子量的蛋白質(zhì)分離成為可能。近年來，非對(duì)稱流場(chǎng)流分餾技術(shù)(AF4)被應(yīng)用于分離。AF4在通道邊界處有一個(gè)可滲透板塊。當(dāng)樣品在通道中流動(dòng)時(shí)，由于層流流動(dòng)，流體在邊界處的速度比在中心處的速度慢，所以形成了拋物線速度剖面。當(dāng)施加垂直力場(chǎng)時(shí)，樣品中的分析物被推向邊界。布朗運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生一種抵消運(yùn)動(dòng)，使較小的粒子趨向于離邊界更遠(yuǎn)的平衡位置。這種類型的分離范圍廣，適用于各種洗脫液。

動(dòng)態(tài)光散射（DLS）是利用粒子在溶液中做布朗運(yùn)動(dòng)，粒子布朗運(yùn)動(dòng)的速度依賴于粒子的大小和媒體粘度，粒子越小，媒體粘度越小，布朗運(yùn)動(dòng)越快。這種運(yùn)動(dòng)使散射光產(chǎn)生多普勒頻移。動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)(Dynamic Light Scattering，DLS)通過測(cè)量樣品散射光強(qiáng)度起伏的變化來得出樣品顆粒大小的信息。

亞可見不溶性微粒的檢測(cè)常用光阻法（Light Obscuration）、顯微計(jì)數(shù)法（Light Microscopy）和微流成像技術(shù)（Micro Flow imaging）。光阻法（Light Obscuration）和顯微計(jì)數(shù)法已經(jīng)收錄于中國(guó)藥典和USP<788>章。光阻法通過光電轉(zhuǎn)換的原理自動(dòng)計(jì)數(shù)樣品中不同粒徑的不溶性微粒數(shù)量，然而該方法得到的信息有限，它并不能分辨出所測(cè)微粒的性質(zhì)，也無法在研發(fā)階段對(duì)其成因進(jìn)行分析與控制。顯微鏡法也存在效率較低，容易因人眼疲勞導(dǎo)致計(jì)數(shù)誤差等弊端。微流成像技術(shù)（Micro Flow imaging）是最近這十幾年發(fā)展起來的技術(shù)，它將數(shù)碼顯微鏡，微流技術(shù)和圖像處理整合在一起。該技術(shù)利用傳感器將通過流通池的樣品信息生成圖像信息，圖像中的每個(gè)微粒都會(huì)創(chuàng)建一個(gè)包含計(jì)數(shù)、大小、透明度、形態(tài)等特征信息的數(shù)據(jù)庫。利用微粒的特性可以進(jìn)行微粒的分類，如玻璃碎屑、硅油、氣泡、蛋白質(zhì)顆粒、膠塞和纖維等，對(duì)不溶性微粒的來源或形成機(jī)制有提示作用。

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聚體的調(diào)控

4.1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

一級(jí)序列及其高階結(jié)構(gòu)可能決定蛋白質(zhì)的聚集傾向，在進(jìn)行蛋白分子設(shè)計(jì)和成藥性分析階段得到一個(gè)好的分子是降低聚體最有效的方法。去除或修飾一個(gè)聚集“熱點(diǎn)”可以緩解蛋白質(zhì)的聚集。在某些情況下，這可以通過分析蛋白質(zhì)序列或疏水性區(qū)域來實(shí)現(xiàn)。蛋白質(zhì)表面電荷的修飾也可以改善蛋白質(zhì)的溶解性和聚集傾向。經(jīng)常能見到通過單個(gè)突變就可以有效地減少蛋白質(zhì)聚集。然而，關(guān)鍵區(qū)域的關(guān)鍵氨基酸的去除或修飾可能會(huì)影響蛋白質(zhì)活性。如果無法得到理想的分子時(shí)，就需要通過工藝開發(fā)來優(yōu)化。

4.2 細(xì)胞培養(yǎng)

在細(xì)胞培養(yǎng)過程中可以通過調(diào)節(jié)培養(yǎng)液的理化環(huán)境來控制抗體的聚體水平，如溫度，pH以及滲透壓等。王杰等人發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)基中添加半胱氨酸能顯著抑制多聚體的形成，培養(yǎng)基中半胱氨酸添加濃度增至30mM，多聚體含量下降40%。而銅離子的添加濃度從50mM降至0mM，多聚體含量則降低了43%。培養(yǎng)溫度從35℃降低至32℃，重鏈結(jié)合蛋白（Bip）和蛋白二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）的表達(dá)水平均提高了89%，細(xì)胞翻譯后修飾能力顯著加強(qiáng)，分泌至上清液中的抗體多聚體含量相應(yīng)下降了38%。聚體水平還會(huì)隨著培養(yǎng)液pH和滲透壓的升高而降低，增加培養(yǎng)液中氯化鈉的含量可以提高滲透壓，進(jìn)而降低聚體水平；研究發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)周期越短，聚體的含量就越低，因此，當(dāng)產(chǎn)量達(dá)標(biāo)時(shí)，上游可通過減少培養(yǎng)時(shí)間來降低聚體含量。

4.3 蛋白純化

如果細(xì)胞培養(yǎng)過程中不能降低高聚體含量，則可通過純化工藝的優(yōu)化來降低聚體的含量：純化中緩沖液的類型是影響聚體含量的重要因素，在純化中，Protein A洗脫抗體時(shí)使用的酸性緩沖液會(huì)導(dǎo)致聚體的形成。研究發(fā)現(xiàn)，與檸檬酸鹽、甘氨酸及組氨酸相比，此步驟的緩沖液中精氨酸的加入可降低收獲液中聚體的含量。此外還可利用陽離子層析或疏水層析、復(fù)合層析等方式將聚體去除。研發(fā)階段如果蛋白聚體含量較高，也可以利用分子排阻色譜柱進(jìn)行去除，但該方法會(huì)損失較多收率，且放大有較大難度，在抗體生產(chǎn)中較少使用。

4.4 制劑處方

在得到純度較高的蛋白后，保存在何種溶液中會(huì)直接影響產(chǎn)品后續(xù)的聚體含量。主要方法包括調(diào)整溶液pH值或離子強(qiáng)度，以及使用穩(wěn)定劑。正如前文所述，pH和離子強(qiáng)度對(duì)蛋白質(zhì)多項(xiàng)特性影響，從而對(duì)聚體含量造成影響。在開發(fā)合適的制劑處方時(shí)，得到合適的pH和緩沖液種類是制劑處方開發(fā)最重要的一步。

此外，使用蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑是減少蛋白質(zhì)聚集的常用策略。穩(wěn)定劑通過增強(qiáng)構(gòu)象穩(wěn)定性、膠體穩(wěn)定性或溶解度，可以顯著緩解蛋白質(zhì)聚集。糖是另一類常用的蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑，可在各種條件下對(duì)抗蛋白質(zhì)聚集。值得注意的是，精氨酸作為一種有效的輔料，可以很大限度地減少蛋白質(zhì)聚集。精氨酸穩(wěn)定蛋白質(zhì)主要作用機(jī)制可能是由于它可通過靜電、疏水殘基(如Trp)相互作用被優(yōu)先排除在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相遇復(fù)合物中，從而起到減緩蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的關(guān)聯(lián)反應(yīng)作用，最終達(dá)到減少聚體的效果。

此外，非離子表面活性劑是一類常用于制劑中的輔料，常常用于抑制振搖和凍融對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的破壞。表面活性劑通過降低蛋白質(zhì)的自締合、吸附到疏水區(qū)域和/或與蛋白質(zhì)弱相互作用的其他聚集傾向來減少蛋白質(zhì)的聚集。在空氣-水界面，它們的疏水性勝過蛋白質(zhì)分子，可以阻止蛋白質(zhì)從疏水界面展開。表面活性劑還能阻止蛋白質(zhì)分子吸附到其他疏水分子上，以及生產(chǎn)過程中存在的表面。蛋白質(zhì)配方中聚山梨酯20和聚山梨酯80是最常用的兩種非離子表面活性劑。

在蛋白質(zhì)生產(chǎn)過程或存儲(chǔ)過程中（預(yù)灌封注射器中），不可避免的有微量金屬離子進(jìn)入溶液中，金屬離子會(huì)催化蛋白質(zhì)中某些氨基酸殘基?(如Met、 Cys、His、Trp)。在生產(chǎn)過程中蛋白質(zhì)可能會(huì)無意中暴露在微量消毒劑中，如過氧化氫；在保存過程中會(huì)遇到產(chǎn)生自由基的條件，如光照、跌落等。如果蛋白對(duì)金屬離子和氧化劑比較敏感，可以添加少量螯合劑和抗氧化劑，制劑中常用的螯合劑和抗氧化劑為EDTA和蛋氨酸。

4.5 冷凍干燥

如果通過制劑篩選得到配方無法將蛋白質(zhì)聚集或降解控制到令人滿意的水平，通常會(huì)選擇冷凍凍干方法。但由于凍干過程可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集，同時(shí)凍干也是一個(gè)耗時(shí)耗能較大的工藝過程，因此需要開發(fā)一個(gè)最佳的凍干工藝，以減少凍干誘導(dǎo)的聚集及減少時(shí)間和能耗。例如，選擇合適降溫速率、一次干燥溫度和壓力。此外，有報(bào)道退火工藝可以通過降低表面分?jǐn)?shù)和系統(tǒng)的全局流動(dòng)性，以降低存儲(chǔ)期間的聚集率。制劑配方凍干產(chǎn)品穩(wěn)定性同樣重要，因?yàn)橛行┑鞍踪|(zhì)穩(wěn)定劑可能并不適用于凍干蛋白，如磷酸鹽在冷凍過程中pH會(huì)改變，醋酸緩沖液在凍干過程中有可能會(huì)揮發(fā)，鹽類保護(hù)劑會(huì)降低塌陷溫度。因此需要同時(shí)評(píng)估配方信息和凍干過程，以最大限度地減少蛋白質(zhì)聚集。

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關(guān)于皓陽生物

杭州皓陽生物技術(shù)有限公司成立于2015年11月，是一家從事治療性抗體和重組蛋白藥物開發(fā)服務(wù)的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)。公司擁有抗體藥物人源化和成藥性分析、穩(wěn)定細(xì)胞株構(gòu)建、發(fā)酵工藝開發(fā)、純化工藝開發(fā)、制劑處方開發(fā)、分析方法開發(fā)、抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）開發(fā)、培養(yǎng)基定制開發(fā)等多個(gè)藥物開發(fā)平臺(tái)，建有完善的250L,500L,1000L規(guī)模原液和成品GMP生產(chǎn)線，能夠提供從DNA到IND和臨床Ⅰ、Ⅱ期樣品生產(chǎn)一站式純粹與專業(yè)CDMO服務(wù)。公司現(xiàn)有研發(fā)實(shí)驗(yàn)室面積8000平方米，總投資1.5億元。自成立以來，公司為國(guó)內(nèi)外多個(gè)新藥研發(fā)企業(yè)提供生物藥物技術(shù)研發(fā)服務(wù)，同時(shí)與多家知名醫(yī)藥公司達(dá)成戰(zhàn)略合作。

皓陽生物致力于通過新藥研發(fā)，推動(dòng)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的進(jìn)步，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新為民、科技惠民的創(chuàng)業(yè)目標(biāo)。公司立足中國(guó)，實(shí)踐?“聆聽 深耕 開拓 共贏”的企業(yè)精神，努力打造一個(gè)行業(yè)地位突出，管理先進(jìn)的現(xiàn)代化企業(yè)。